Gut：揭示肝纤维化发生的新型机制或有望帮助开发新型个体化靶向性疗法

细胞外基质蛋白1（ECM1，Extracellular matrix protein 1）能通过维持转化生长因子-β1（TGF-β1）的潜伏形式，从而在机体肝纤维化中扮演着守门人的角色。

近日，一篇发表在国际杂志Gut上题为“ECM1 attenuates hepatic fibrosis by interfering with mediators of latent TGF-β1 activation”的研究报告中，来自德国曼海姆大学医学中心等机构的科学家们通过研究揭开了参与机体肝纤维化发生的关键机制，文章中，研究人员强调了ECM1或许是能预防肝纤维化的潜在新型疗法的核心组分。

在德国，大约有500万人都患有慢性肝病，其主要是由于长期饮酒、肝炎病毒感染或脂肪肝所引起，这些情况会损伤肝脏细胞的功能并诱发炎性反应。肝纤维化是慢性肝脏损伤的晚期结局，其主要特征是肝脏的组织会被结缔组织替代从而形成“疤痕”组织，最终导致肝脏功能的进行性丧失，如今德国大约有50万人患有肝纤维化，目前尚无有效的治疗手段。

研究者Frederik Link博士表示，这篇文章中，我们揭示了ECM1如何在健康肝脏中发挥“守门人”的角色，从而抑制信号分子转化生长因子-β（TGF-β）的激活。TGF-β在肝脏稳态发挥中扮演着关键角色，其被认为是机体肝纤维化发生的关键驱动因素，当TGF-β从起生物无活性形式（LTGF-β）转化到活性形式（TGF-β）时，其就能通过激活肝脏星状细胞（HSCs，hepatic stellate cells）来促进肝纤维化的发生，这些细胞能转化为肌成纤维细胞并过度产生结缔组织，因此，局部调节激活的TGF-β的水平或许是预防机体肝纤维化发生的一个非常有希望的治疗性靶点。

ECM1剔除会引起肝脏中LTGF-β激活介导子的上调及严重肝纤维化的发生

早在2019年，研究人员就通过联合研究首次识别出了ECM1在肝脏中的重要作用，他们发现，ECM1能维持TGF-β的潜伏状态，并将其作为肝纤维化研究的重要焦点。随后研究者Link等人识别出了涉及这一机制的介导子，这些就包括血栓反应蛋白-1（TSP-1）、ADAMTS蛋白酶1（ADAMTS1）和基质金属蛋白酶2和9（MMP-2和MMP-9），当肝脏星状细胞中的ECM1的表达水平上升时，该蛋白就会阻断这些因子所介导的LTGF-β的激活。

通过体外相互作用研究，研究人员识别出了特定的四氨基酸序列，其能促使ECM1直接与TSP-1（序列KRFK）和ADAMTS1（序列KTFR）相互作用，这些相互作用就能抑制MMP-2和MMP-9的蛋白水解活性，这些序列的有效性就能在相应的小鼠模型系统中得到证实，而来自慢性肝脏疾病患者机体的肝脏组织的数据进一步支持了这一发现，即ECM1的水平与所识别出的介导子的表达和LTGF-β的激活呈负相关关联。

这项研究为揭示慢性肝脏疾病期间肝脏损伤过程中的过程提供了新的见解，并强调了ECM1在肝脏健康中的保护性角色；而已经识别出的机制或能为开发潜在的肝纤维化疗法提供有希望的靶点，为此研究人员提出了如何实施这种疗法的想法，而这也是目前正在进行的相关研究的主题。综上，本文研究强调了ECM1的肝脏保护效应，其能干预LTGF-β1激活的介导子，这就表明，ECM1或其代表肽类能作为人类慢性肝脏疾病的潜在抗纤维化疗法。（生物谷Bioon.com）

参考文献：

Frederik Link,Yujia Li,Jieling Zhao, et al. ECM1 attenuates hepatic fibrosis by interfering with mediators of latent TGF-β1 activation, Gut (2024). DOI:10.1136/gutjnl-2024-333213

Isabel Fabregat,Francisco Javier Cubero. ECM1: a novel matricellular protein with promising antifibrotic potential, Gut (2024). DOI:10.1136/gutjnl-2024-333455